分析尼可地尔治疗慢性心力衰竭的
Ｍeta分析：尼可地尔治疗慢性心力衰竭的疗效观察
罗碧辉１△ 吴平生１ 卜彤２ 曾昭华２
［摘要］目的：系统评价尼可地尔治疗慢性心力衰竭（心衰）的临床疗效。方法：搜索ｃｏｃｈｒａｎｅ对照试验注册数据库、ＰｕｂＭｅｄ、ＭＥＤＬＩＮＥ、ＥＭｂａｓｅ、ＣＢＭ、ＣＮＫＩ及万方数据资源，收集自数据库建立初始至２０１２年３月实施尼可地尔治疗慢性心衰的临床随机对照试验相关文献。由２名评价者独立评价纳入研究的质量，提取资料并交叉核对，采用Ｓｔａｔａ１１．０软件进行Ｍｅｔａ分析。结果：共纳入９个研究，共计２７９例患者。Ｍｅｔａ分析结果显示：①与静脉应用硝酸甘油相比较，静脉连续应用尼可地尔２４ｈ，可引起心率轻度增快（Ｐ＝0．），肺毛细血管楔压
（ＰＣＷＰ）明显降低（Ｐ＝０．０２６），全身血管阻力（ＳＶＲ）明显下降（Ｐ＝０．００１），但右房压（ＲＡＰ）、心脏指数（ＣＩ）、平均动脉压（ＭＢＰ）的变化与硝酸甘油组相比差异无统计学意义；②单次剂量口服４０ｍｇ或６０ｍｇ尼可地尔片，有助于降低ＰＣＷＰ、ＳＶＲ及ＭＢＰ，但１ｈ的药效对心率影响不明显（Ｐ＝０．９６５）；③在传统治疗方案，包括洋地黄、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂／血管紧张素受体拮抗剂（ＡＣＥＩ／ＡＲＢ）、β受体阻滞剂及硝酸酯类等的基础上，加用口服尼可地尔５ｍｇ，每天３次，短期效果及长期持续应用５～６个月，均可以明显改善左室射血分数（ＬＶＥＦ）（Ｐ＝０．００１）。结论：在传统治疗方案基础上，无论是否与其他血管扩张剂合用，经口服途径或静脉途径应用尼可地尔，均可改善由缺血性心肌病（含ＰＣＩ术后６个月的患者）、扩张性心肌病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病等引起的慢性充血性心衰患者的ＬＶＥＦ、ＰＣＷＰ及ＳＶＲ，使之获得较好的疗效。
［关键词］心力衰竭，慢性；尼可地尔；Meta分析
［中图分类号］ Ｒ５４２．２
［文献标志码］ Ａ
［文章编号］－（）06－－05
尼可地尔是ＡＴＰ敏感的钾通道（ＫＡＴＰ）开放剂。目前有一些临床试验表明尼可地尔治疗慢性心力衰竭（心衰）有效，被认为是有前途的治疗心衰的药物，但这些临床试验规模小，不足以得出结论性意见。因此，我们针对尼可地尔治疗慢性心衰的疗效观察进行Ｍｅｔａ分析，试图回答这一问题。
１ 对象与方法
１．１ 检索策略
计算机检索：Cochrane图书馆临床对照试验资料库（截止至年3月）、ＰｕｂＭｅｄ（年－年3月）、ＥＭｂａｓｅ（１９００年－２０１２年３月）、ＯＶＩＤ（１９７９年－２０１２年３月）、中国期刊全文数据
库（ＣＮＫＩ，１９９４年－２０１２年３月）、中国生物医学文献数据库（ＣＢＭ，１９７８年－２０１２年３月）、中文科技期刊全文数据库（ＶＩＰ，１９８９年－２０１２年３月）和万方数据库（１９７９年－２０１２年３月）。检索词包括：中文为“尼可地尔”、“心功能”；英文为“ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ”ＡＮＤ“ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ”ＯＲ“ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ”ＯＲ“ｈｅａｒｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ”ＯＲ“ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ”；随机对照的检索词为“ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ”ＯＲ“ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ”。文献语种无限制。研究对象的标准：左室射血分数（ＬＶＥＦ）≤４５％的慢性充血性心衰，病因包括缺血性心肌病、扩张性心肌病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病。排除标准：急性心衰或并发其他系统疾病。实验组给予尼可地尔静脉或口服给药，与安慰剂组进行对比（包括空白对照或与其他硝酸酯类进行对比）。主要观察指标：心率（ＨＲ）、平均动脉血压（ＭＢＰ）、肺毛细血管楔压（ＰＣＷＰ）、右房压（ＲＡＰ）、全身血管阻力（ＳＶＲ）、心脏指数（ＣＩ）、左室射血分数（ＬＶＥＦ）、Ｂ型脑利钠肽（BNP）、６ｍｉｎ步行测试（６ＭＷＴ）。
１．２ 文献的数据提取和质量评价
两位研究者按照共同设计的文献数据提取表独立提取以下信息：①试验的研究者、论文发表时间、研究设计、两组患者的基线情况；②干预措施、观察指标、随访时间。方法学质量评价采用Ｊａｄａｄ量表（５分量表），内容包括：研究是否随机（２分），研究是否双盲（２分），对退出和失访有无处理（１分）；３分以上的为高质量研究。信息不完整或有疑问的研究通过电话或电子邮箱联系原作者。所需数据的提取由２名研究者独立完成，而后交叉核对，以协商一致方式解决分歧。
１．３ 统计学处理
采用Ｓｔａｔａ１１．０软件进行Ｍｅｔａ分析。计量资料采用加权均数差（ＭＤ）作为效应量，各效应量均以９５％ＣＩ表示。先对各纳入研究结果间的异质性采用Ｑ检验和Ｉ２检验。当各研究间有统计学同质性（Ｐ＞０．１，Ｉ２＜５０％）时，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型，各研究间异质性较大时（Ｉ２＞５０％），进一步进行敏感性分析和τ２检验，两组异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
２ 结果
２．１ 检索结果与基线情况
最初检出相关文献３９９篇，阅读文题及摘要后，排除综述类及动物实验文章１４５篇，剔除重复文献及不符合纳入标准的文献后，进一步仔细查阅全文，最终纳入９个研究，包括２７９例患者［１－９］。基线资料主要包括性别、年龄、病史、病程等情况。纳入的９篇文献中，均有基线资料的详细描述，治疗组与对照组在实验之前差异无统计学意义，具有可比性。从是否具体描述或提及随机方法、双盲和每个研究组中的退出和失访人数以及原因进行Ｊａｄａｄ量表评分（５分量表）。纳入的９个研究中，均提及了随机分组，仅有两个研究提及双盲。所有研究均未能具体描述随机方法、分配隐藏方案以及盲法方案。当研究组中有退出或失访时，文献均能描述退出原因。各纳入研究的基本情况见表１。
２．２ 统计分析结果
２．２．１ 尼可地尔对ＨＲ的影响
４项研究比较了慢性心衰患者应用尼可地尔之后ＨＲ的变化［１－３，５］。Ｍｅｔａ分析显示：应用尼可地尔对ＨＲ有影响，ＭＤ＝０．７６４（９５％ＣＩ：０．０３６～１．４９２）。因入组文献异质性较大，需进一步分析异质性产生原因。以用药途径行亚组Ｍｅｔａ分析显示：每日１次单剂量口服尼可地尔４０或６０ｍｇ，１ｈ的药效对ＨＲ影响不明显（Ｐ＝０．９６５）；连续应用尼可地尔２４ｈ，可引起ＨＲ轻度增快（ＭＤ＝１．２７２，９５％ＣＩ：０．３８５～２．１６０，Ｐ＝０．００５）［２－３，５］。３项研究引起慢性心衰（ＬＶＥＦ≤４５％）的病因包括：缺血性心肌病、扩张性心肌病、心脏瓣膜病。根据异质性检验结果，研究间仍存在较大的异质性，对纳入的静脉途径的文献进行对比，可能引起研究间异质性的原因包括不同的基线治疗状态（是否停用其他抗心衰药物或是否停用血管扩张剂）以及不同的试验用药剂量等。图１显示，停用其他抗心衰药物的情况下，静脉应用尼可地尔注射液容易引起ＨＲ轻度增快。
２．２．２ 尼可地尔对血流动力学的影响
４项研究［１－３，５］比较了尼可地尔治疗前后ＰＣＷＰ的变化：尼可地尔明显降低心衰患者（ＬＶＥＦ≤４５％）的ＰＣＷＰ（ＭＤ＝－１．６００，９５％Ｉ：－２．６２２～－０．５７７，Ｐ＝０．００２）。入组文献异质性较大（８０．６％），以用药途径行亚组分析，结果显示：每日１次单剂量口服尼可地尔４０或６０ｍｇ，１ｈ后明显降低ＰＣＷＰ（ＭＤ＝－０．８４７，９５％ＣＩ：－１．５３３～－０．１６１，Ｐ＝０．０１６）；与静脉应用硝酸甘油比较，静脉应用尼可地尔注射液２４ｈ可使ＰＣＷＰ明显降低（ＭＤ＝－２．２５５，９５％ＣＩ：－４．２３６～－０．２７４，Ｐ＝０．０２６）。异质性检验结果提示，研究间仍存在较大的异质性，对纳入的静脉途径的文献进行对比，可能引起研究间异质性的原因包括不同的基线治疗状态（是否停用其他抗心衰药物或是否停用血管扩张剂）以及不同的试验用药剂量等。图２显示，在应用地高辛、利尿剂和ＡＣＥＩ治疗至少１４ｄ的情况下，加用尼可地尔注射液２４ｈ仍然能更进一步降低ＰＣＷＰ。入选的慢性心衰患者（ＬＶＥＦ≤４５％）的病因包括缺血性心肌病、扩张性心肌病及心脏瓣膜病。
２项研究［２，５］比较了静脉尼可地尔治疗前后ＲＡＰ的变化：无论患者是否正在使用基础抗心衰药物，静脉应用连续尼可地尔注射液２４ｈ，对ＲＡＰ的影响与硝酸甘油效果相当（ＭＤ＝０．１３３，９５％ＣＩ：－０．５９９～０．８６６，Ｐ＝０．０１６）。
２项研究［１，５］比较了尼可地尔治疗前后ＳＶＲ的变化：与对照组相比，无论单次剂量口服４０或６０ｍｇ １ｈ，还是持续静脉应用尼可地尔注射液２４ｈ，均可降低ＳＶＲ（ＭＤ＝－０．８３２，９５％ＣＩ：－１．３０４～－０．３５９，Ｐ＝０．００１）。３项研究［１－３］比较了尼可地尔治疗前后ＣＩ的变化：尼可地尔对ＣＩ的影响与硝酸甘油效果相当（ＭＤ＝０．９３５，９５％ＣＩ：－０．１４０～２．０１０，Ｐ＝０．０８８）。入组文献异质性较大（７７．５％），以用药途径行亚组分析，结果显示：每日１次单剂量口服尼可地尔４０或６０ｍｇ １ｈ后，ＣＩ变化不明显；在停用传统抗心衰药物２４ｈ后，单纯静脉连续应用尼可地尔２４ｈ对ＣＩ影响不大。
３项研究［１－３］比较了静脉给予尼可地尔前后ＭＢＰ的变化：与对照组相比，尼可地尔对ＭＢＰ影响不大。入组文献异质性较大（８２．３％），以用药途径行亚组分析，结果显示：每日１次单剂量口服尼可地尔４０或６０ｍｇ １ｈ后，ＭＢＰ显著下降；在停用传统抗心衰药物２４ｈ后，单纯静脉连续应用尼可地尔注射液２４ｈ对ＭＢＰ影响不大。
２．２．３ 尼可地尔对ＬＶＥＦ的影响
有４项研究［４，６－７，９］比较了口服尼可地尔对ＬＶＥＦ的影响：与对照组相比，在传统治疗方案的基础上口服尼可地尔，可进一步改善充血性心衰患者（ＬＶＥＦ≤４５％）的ＬＶＥＦ。入组文献异质性较大（９４．５％），结果显示：坚持每日口服尼可地尔１５ｍｇ ５～６个月，可以使ＬＶＥＦ有所改善。
２．２．４ 研究事件报告
周温等［９］报道，５个月随访，共有５例患者脱失，其中２例患者死亡，３例患者失去联系，但并未详细说明５例脱失患者的具体情况及归属组别。李跃艳等［７－８］报道，研究１２周，对照组死亡１例，用药过程中出现剧烈头痛退出试验１例；治疗组因依从性差退出试验１例。此外，以６ＭＷＴ及血浆氨基末端脑钠肽前体（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）作为心功能评估指标，经非特异性ＫＡＴＰ通道开放剂尼可地尔治疗１２周，治疗组６ＭＷＴ与血浆ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ水平均较对照组明显改善，证明口服尼可地尔可提高患者心脏功能及运动耐量。同时该研究显示，治疗组与对照组ＦＰＧ、Ｐ２ｈＰＧ与ＧＨｂＡ１ｃ均差异无统计学意义，说明尼可地尔对血糖代谢并无影响。
３ 讨论
心衰是引起人类死亡的主要原因之一，慢性心衰的治疗已从短期血流动力学／药理学措施转为长期的修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质［１０－１１］。关于尼可地尔治疗慢性充血性心衰疗效的定量分析国内外尚未见报道。本研究结果显示，尼可地尔对慢性充血性心衰有一定的辅助治疗效果。
尼可地尔能够改善慢性心衰患者的心功能，具体表现为：①静脉及口服应用尼可地尔，ＰＣＷＰ均可以明显降低，且不受是否合用其他抗心衰药物的影响；②静脉及口服应用尼可地尔，ＳＶＲ均可明显下降；③在传统治疗方案的基础上口服尼可地尔５ｍｇ，３次／ｄ，短期效果及长期持续应用５～６个月，均可以明显改善ＬＶＥＦ。尼可地尔作为ＫＡＴＰ开放剂，具有类硝酸酯类及钙拮抗剂作用，可降低心脏的前负荷和后负荷，增加冠状动脉血流，改善缺血心肌预适应和缺血心肌细胞代谢，保护心肌细胞。综合相关研究，尼可地尔具有改善内皮功能、抗炎、抗氧化应激、改善心脏交感神经活性、改善纤溶能力及稳定斑块等作用［１２－１３］。上述生理学效应使尼可地尔有别于传统的血管扩张剂，具有心肌细胞的保护作用，改变衰竭心脏的生物学性质，进而改善慢性心衰患者的预后。
综上所述，在传统治疗方案基础上，无论是否与其他血管扩张剂合用，经口服或静脉途径应用尼可地尔，均可对由缺血性心肌病（含ＰＣＩ术后６个月的患者）、扩张性心肌病、瓣膜性心脏病及高血压性心脏病等引起的慢性充血性心衰患者的ＬＶＥＦ、ＰＣＷＰ及ＳＶＲ均有所改善；针对难治性收缩性心衰的患者，在内科优化治疗的基础上应用尼可地尔有助于进一步改善临床症状。
本研究的缺陷在于，纳入研究未能进行尼可地尔对慢性心衰患者预后的观察及评价，且Ｊａｄａｄ量表评分为２～３分，因此，尚需开展大样本、高质量的综合分析以进一步论证尼可地尔对慢性心衰患者的作用。
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