基础讲堂杨水祥教授心衰合并房颤的机

来源：心血管网

专家简介

医院（北京大学第九临床医学院）心内、大内科主任，医学博士，美国哈佛医学院博士后，医院的正式职员（Faculty），主任医师，北京大学医学部教授，博士生导师。原医院心内科专家。注重冠心病、心律失常的临床及介入治疗，对高血压、高血脂、心力衰竭及疑难危重症的诊断和治疗经验丰富.

1.引言

心力衰竭和心房颤动已成为21世纪的流行病[1]，部分原因是由于人群整体寿命的增加以及心血管疾病治疗方法的改进。两者的发病率在逐年增加，导致全球医疗保健的服务成本急剧上升[2-4]。预计AF的发病率在未来20年将翻一番[5,6]，到年仅欧洲每年将有12-21.5万新发病例[7]。AF在成人HF中十分常见。AF在所有成人HF中的患病率约为13％至27％，甚至在重度心衰患者中可高达50％[1]。因此，这两种疾病的组合将对医疗保健产生巨大的影响。

HF和AF的病理生理学和危险因素非常类似，受影响的患者通常为老年人[8,9]。心房纤颤是既可以HF的原因也可以作为HF的后果，两者的相互作用导致心肌收缩和舒张功能障碍。AF使HF的发生风险增加3倍[10]。反之亦然，HF患者心脏的结构和神经激素变化使得AF的发生和维持成为可能[11]，对射血分数减少（HFrEF）的心衰患者及射血分数保留（HFpEF）的心衰患者均是如此。无论哪种情况首先发生，同时伴有HF和AF的患者的预后更差[12,13]。鉴于HF和AF的不良后果，为这些患者寻找有效的治疗方法是至关重要的，但也极具有挑战性，研究显示治疗方法在一种或另一种疾病中有效，在同时伴有HF和AF的患者中也有效[14,15]。本文总结了HF和AF的发生机制和相互关系，并把治疗和循证支持的证据结合起来，以提供最佳的治疗措施。

2.心衰患者房颤的发生机制及病理生理

HF和AF具有类似的危险因素和病理生理过程。吸烟、肥胖、糖尿病、高血压、慢性肾脏病、睡眠呼吸暂停和冠状动脉疾病等都会导致HF和AF发病风险增加[16]。在HF患者中，神经激素失衡和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活导致心室充盈压和后负荷增加。这些改变可以导致左心房增大及纤维化，进而导致心脏传导异常及AF的发生和维持[17-21]。RASS也直接促使致心律失常的心肌重构，其中血管紧张素II（AngII）可导致心肌纤维化[22]。HF患者也表现出钙调节异常和钙超载，这可导致后去极化和心律失常[23]。

心房颤动可通过许多机制促进HF的发展。AF患者心房肌无效收缩不利于左室（LV）充盈，并且可使心输出量降低20％-25％，特别是在具有心肌舒张功能障碍的患者中[24]。AF患者不规则和快速的心室率可导致LV功能障碍，并且在一些患者，心动过速可导致心肌病[24,25]。在心室收缩功能改善之前恢复窦性心律可增加每搏输出量[26]。这可解释某些些HF患者在心脏复律后可迅速获得血流动力学改善。

3.心衰合并房颤的预防

Framingham研究显示，在同时伴有AF和HF的患者中，41％的患者HF发生于AF之前，38％患者AF发生于HF之前，其余21％患者的AF和HF同时发生[12]。在已诊断为AF的患者中，尽管尚无有效的治疗方法证明能够有效预防HF的发生，但治疗某些可纠正的CV疾病危险险因素（特别是高血压），有效的节律控制以及治疗相关的伴随疾病（例如睡眠呼吸暂停综合征）似乎是明智选择。

如何预防已知HF患者AF的发生，随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）降低了AF的发病风险[27]，相应的RR为0.79（95％CI0.62-1.00）和RR为0.78（95％CI0.66-0.92）[28]。坎地沙坦在CHARM试验中的数据显示，ARB可以降低HFrEF和HFpEF患者AF发生风险[29]。对HFrEF且为窦性心律的患者分别给予β-受体阻滞剂与安慰剂，β-受体阻滞剂可明显降低AF发生率（OR为0.67；95％CI0.57-0.79）[14]。

HFrEF

目前，临床医生对于AF合并HFrEF患者的治疗常常集中在对其中之一的管理策略。研究人员已经开始调查某些治疗方法在AF合并HF的患者中是否有所差异，但目前的证据是十分有限。存在血流动力学不稳定的患者应该紧急复律,并制定抗凝措施以防止血栓栓塞，同时应用利尿剂以维持体液平衡来减少HF的症状。随后的治疗应该具有目标性，包括室率控制和ACEI的应用，尽管证据有限。对室率控制难以改善症状的患者，应尽早的节律控制，并应考虑非药物治疗手段，并对伴随的心血管疾病，特别是冠心病和高血压，采取更为积极地治疗措施。

4.1抗凝治疗

脑卒中是AF的最严重的并发症，最常见的原因是左心耳血栓形成导致脑动脉栓塞。AF患者血栓形成是由心房（耳）内血流停滞和内皮细胞功能紊乱所致。使用维生素K拮抗剂（VKA,例如华法林）或非VKA拮抗剂（例如NOAC）可使至少2/3的AF患者避免脑卒中的发生[32，33]。左室射血分数的减少与脑卒中独立相关[34]，在合并HFrEF与AF的患者中，脑卒中的风险增加了两倍[35]。尽管没有临床试验研究这种特定人群，来自NOAC-RCTs的亚组数据表明对AF的抗凝治疗效果与合并HF的AF患者的抗凝效果是相似的[36-40]。但在没有绝对禁忌症的情况下，在所有合并HF和AF的患者中抗凝治疗是必需的。与VKA相比较NOAC的颅内出血率更低[33]。由于NOAC具有更优的风险获益比，对体弱的老年患者，与VKA相比，NOAC是更优的选择，特别是那些具有较高跌倒风险的患者。此外，NOAC易于使用和监测，对具有认知功能缺陷和运动障碍的患者具有更好的依从性和安全性。

4.2指南推荐

使用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂以减少心衰患者的容量负荷进而改善临床症状非常重要。神经体液因素和RAAS的活化在HF患者中已被详尽描述[41]。ACEI已被证明可显著降低HFrEF患者的死亡率、心脏性猝死和住院率[42]，但没有试验研究他们在合并AF患者中的益处。在不耐受ACEI的情况下，推荐ARB作为ACEI的替代药物治疗，并且有许多RCTs支持它们在HFrEF患者中使用[41]。在CHARM研究中，对于HFrEF合并AF的患者，坎地沙坦可显着降低这部分患者的CV死亡率或HF住院率（HR0.83;95％CI0.69-0.99），与没有AF的患者类似（HR0.84;95％0.77-0.92）。相比之下，厄贝沙坦没有减少因HF、卒中、心肌梗死、或因血管疾病死亡的复合终点。对于具有HF病史的患者，厄贝沙坦与安慰剂相比HR为0.90（95％CI0.75-1.08）[44]。应当指出，这两个结果都是事后比较的亚组分析。

β-受体阻滞剂已作为HFrEF患者标准化治疗部分，与安慰剂相比，许多RCTs研究已经证实β受体阻滞剂可降低全因死亡率，CV死亡率和住院率。在这些研究对象中，存在8％到23％的房颤患者[14]。β-阻滞剂与安慰剂相比，在降低窦性心律组的全因死亡率方面，经调整过的HR为0.73（95％CI0.67-0.80），在AF组，HR为0.97（95％CI0.83-1.14）[14]。对AF患者的所有亚组分析中包括年龄、性别、NYHA分级和基线心率，均未获益。尽管有超过名参与者的样本量，包括CV住院率和复合终点在内的次级临床结局也没有显着减少[14]。因此，临床医生不应过于期盼在伴有AF的HFrEF患者中β-受体阻滞剂的使用可明显改善预后，但这并没有危害，患者可能有其他适应症，如心悸症状或心率的控制等。我们目前正在研究这种疗效差异是否因AF患者的心率、LVEF或其它原因导致。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），例如螺内酯和依普利酮被推荐用于在用ACEI和β-受体阻滞剂治疗后仍具有症状的所有HFrEF患者（NYHAII-IV级）[41]。虽然有关MRA的大多数研究数据是正面的，但在心房颤动和充血心力衰竭（AF-CHF）试验中，螺内酯可增加死亡率（HR1.4；95％CI1.1-1.8）[47]。但也不可能排除混杂因素导致这样的研究结论（例如重症患者接受MRA治疗）。在螺内酯与安慰剂的随机评价研究中没有报道参与者有关房颤的基线数据[48]。而依普利酮对有或无AF病史的HFrEF患者的CV死亡率或HF住院率的影响是相似的[49]。

总之，在HFrEF伴AF的患者中，有关ACEI，ARB或MRA降低死亡率的证据是有限的;然而，它们的使用仍然被推荐以减少HF患者心脏重构等，并且目前的研究证据表明β-受体阻滞剂对这部分患者的死亡率和再住院率的影响呈中性。

4.3房颤患者的室率和节律控制

尽管亚组数据表明窦性心律的维持可改善AF患者的预后[50]，但临床试验未能证明室率或节律控制策略孰优孰劣。例如，在AF-CHF试验中，在HFrEF患者中（NYHAII-IV级），室率控制和节律控制对这部分患者CV死亡率的影响无明显差异（HR1.06，95％CI0.86-1.30,P=0.59），在全因死亡率和HF恶化方面也有类似的发现[51]。节律控制未能改善生存率的原因是多方面的，包括治疗方法有限及治疗措施的不良反应。窦性节律可能难以实现和维持，特别是在HF患者中。在AF-CHF的节律控制组中，82％的患者服用胺碘酮，27％的患者在随访中发展为AF，58％的患者至少有一次阵发性房颤的发生[51]。另一方面，在导管消融治疗房颤的研究中，窦性心律的恢复可显著改善左心室功能[52]。虽然在CV预后方面无明显差异，但在合并AF和HF的患者中窦性心律维持时间越长，严重心室功能障碍的发生率将减少（NYHAIII级，27％vs.35％，P0.）[53]。崔等指出对于AF合并HF并以药物作为一线治疗的患者，节律控制不优于室率控制，且增加住院率。但目前的指南仍然推荐已接受充分室率控制后仍有房颤相关症状或心衰症状的患者可接受节律控制[54]。

4.4室率控制策略

在此，我们讨论3种可用于室率控制的药物：

β阻滞剂：如前所述，β阻滞剂似乎不会降低HFrEF合并AF患者的死亡率或住院率[14]。然而，它们广泛用于房颤患者的室率控制，包括近期和长期管理。在HF合并快速AF患者治疗中，因这部分患者交感神经异常紧张，与地高辛相比，β阻滞剂可明显减慢心室率[59]。由于β-受体阻滞剂的负性肌力作用，启动β阻断剂治疗时需要缓慢增加剂量，从而平衡心率与其他血流动力学参数。对于心率的长期控制，β阻断剂在传统上仍是临床医生的一线选择[60]。

地高辛：强心苷类药物，例如地高辛和洋地黄毒苷，DIG试验显示在窦性心律的HF患者中地高辛的应用并没有使这部分患者获益[61,62]。但是，地高辛组的患者住院次数减少。在许多RCTs的观察性研究中，人们一直担心地高辛会增加死亡率[63]，但同样有一些研究没有发现地高辛的使用与死亡率增加有关[64-67]。在对所有地高辛组与对照组的系统评价中表明，非随机评估的主要问题是临床医生更有可能对最严重的HF和（或）AF患者使用地高辛，这导致了即使采用复杂的统计模型也无法调整的偏倚[55]。遗憾的是，目前没有直接的RCT比较地高辛在房颤患者中的使用。在有进一步证据支持之前，地高辛应谨慎地用于合适的患者，不考虑对死亡率的影响[55]。

钙离子通道阻滞剂：非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（维拉帕米或地尔硫卓）不推荐用于左室功能障碍的患者，因为这些药物具有负性肌力作用，尽管数据有限[41,68]。在地尔硫卓应用于心肌梗死后患者的多中心临床试验中，患者在心肌梗死后3-15天被随机分配到地尔硫组或安慰剂组[69]。包括例有肺淤血证据在内的心衰患者，心源性死亡或非致死性再梗的复合性临床事件增加（HR1.41,95％CI1.01-1.96）。在随后的分析中，在LVEF40％的患者中，地尔硫卓增加了迟发性心力衰竭的发生[57]。在维拉帕米心肌梗死试验中对心肌梗死后发展为HF的患者，维拉帕米没有改善临床结局[58]。

在HFrEF合并AF患者中室率控制的目标：RACEII试验的结论发布后，AF患者初始的治疗可采用更为宽松的室率控制策略（静息心率次/分）。将名永久性AF患者随机分为静息心率心率80bpm，中度运动时心率bpm，结果显示每组的复合临床事件是相似的[70]。同样在再住院率或症状缓解方面也没有明显差异[71]。15％的患者LVEF40％，但是仍然不清楚如果这些策略是否适用于HFrEF的AF患者。然而，这些发现与其他研究结果一致[4,72,73]，并且表明AF患者的心率更多地是疾病的标志而不是药物治疗的靶点，如果症状能被有效控制同时避免心动过速的发生，则宽松的室率是可接受的。值得注意的是，其他指南建议在有症状房颤和左室功能障碍的患者中继续将静息心率控制在80bpm以下[74]。

4.5节律控制策略

电复律：节律控制的第一步是恢复窦性心律，这通常需要电复律。当房颤导致明显血流动力学不稳定时，紧急电复律是被强烈推荐的。在有明显症状的持续性房颤的患者中可行择期电复律。不幸的是心脏电复律转复后AF的复发是常见问题（在6个月内为0-50％），特别是在HF患者中[75,76]。超过半数接受电复律的房性心律失常患者存在心力衰竭[77]。

抗心律失常药物：在AF伴HFrEF患者中用于维持窦性心律的抗心律失常药物（AAD）仅限于多非利特或胺碘酮。然而，多非利特并未在在欧洲批准上市。两种药物都有相关的安全问题。其他AAD不推荐用于HFrEF的患者。当抗心律失常药物用于治疗HF患者的AF时，应尽力避免药物的副反应。

导管消融术：已经显示导管消融治疗可明显改善AAD治疗失败的房颤患者的临床预后。因此，在临床实践中，导管消融治疗有所增加[87]。周鑫斌等指出导管消融能显著增加心房颤动合并心力衰竭患者LVEF值而有效改善心功能，且其并发症发生率与总体相当。观察性数据表明，在AF伴HF患者中，消融后LVEF提高11.1％（95％CI7.1-15.2）[52]。在HF伴AF的患者中，导管消融术后AF的复发率明显增高[88]，这导致需要额外的消融程序[89,90]。PABA-CHF试验比较了在81例药物难治性AF和轻至中度HF患者中，对比房室结消融联合心脏再同步治疗（CRT）与导管消融术的疗效。在导管消融组中，71％患者无需AAD即可维持窦性心律。随机分为导管消融组的患者具有更高的生活质量，更长的6分钟步行距离及和更高的LVEF。ARC-HF试验也报道了类似的结果[92]。最近，对比导管消融术与胺碘酮在治疗心力衰竭或植入性ICD/CRTD伴房颤患者的试验表明，导管消融组具有更好的临床预后，包括更大程度地维持窦性心律[93]。关于哪种消融方法对持续性房颤患者恢复窦性心律最有效仍存争论，但复杂电描记引导的消融和额外线性消融都未提高疗效[94]。

认识到经皮导管消融对更多类型AF患者的局限性，出现了导管消融的替代治疗方法，包括外科手术消融和混合消融。外科经横膈内镜治疗方法适用于非连续的心外膜消融。这种消融方法联合导管消融可完全使肺静脉隔离。传统的外科消融治疗，如Cox-Maze手术，也有作用，特别是当HF患者伴有AF症状行换瓣手术或行血运重建手术治疗时[96]。伴有HF患者的数据表明，Cox-Maze手术在LVEF40％和有症状的HF患者中可能是安全有效的，在6个月随访期中维持窦性节律的患者比例80％[97]。

4.6晚期心衰患者的非药物治疗

对有心衰症状、LVEF≤35％、QRS波群时限≥毫秒的心衰患者CRT可降低死亡率及再住院率[98]。25％至50％适合CRT治疗的患者合并AF，尽管在关于CRT治疗的随机试验中并未详细描述[99]。目前，CRT是HF合并AF患者推荐的IIA级治疗方案[,]。房颤患者的房室不同步和快速心室率可能降低患者对CRT治疗的获益，有研究表明，房室结消融后患者可明显获益[,]。荟萃分析表明，AF患者对CRT的无反应率较高（35％vs.28％，P=0.）[]。例AF合并HF的患者中，与单独ICD治疗相比，CRT-D治疗可降低全因死亡率和HF再住院率[]。因此，尽管AF患者的反应率较低，但仍应密切对这部分患者进行随访，必要时对合适的患者行CRT，应尽一切努力确保严格的室率控制以确保双心室起搏尽可能接近％[,]，并避免不适当的放电，在对药物治疗难以控制的心动过速患者应考虑行房室结消融。

5.心动过速性心肌病

心动过速引起的心肌病是AF公认的并发症，可影响3％至25％的房性快速性心律失常患者[25,]。几种机制被用于解释心动过速心肌病形成的原因，包括L-型钙通道和β-肾上腺素能受体的减少、细胞内钙增加以及挛缩舒张、升高的左心室舒张压导致心肌血流减少、氧化应激、甚至局部RASS的激活[]。

在既往没有CV病史，由AF导致快速室性心律失常引起的新发心力衰竭患者应该考虑该病的可能性。当评估AF和左室功能障碍的患者时，重要的是排除导致心室功能障碍的其他潜在病因，例如心肌缺血。一旦缺血被排除，非缺血性心肌病的其他指标也应评估（例如左心室肥大，酒精或药物滥用，浸润性心肌病等）。最重要的是要强调心动过速性心肌病没有明确的诊断标准，并且在大多数已诊断CV的患者中明确心动过速性心肌病的诊断是困难的[19]。

一旦开始启动抗凝治疗血栓形成的风险就会降低，应用心脏电复律恢复窦性心律。一些方法可用来维持窦性心律：短期（3个月）使用胺碘酮或进行导管消融治疗。心室功能恢复可能需要6周时间[]。心动过速性心肌病的患者接受导管消融治疗后，与没有结构性心脏病的患者相比具有相似的临床结局[]。

6.射血分数保留的心衰患者伴心房颤动

射血分数保留的心衰患者是常见的，但目前尚无有效的治疗方法降低死亡率或发病率[41]。心房颤动和HFpEF密切相关，如前所述，两者具有类似的危险因素和发病机制[]。目前的治疗策略主要是利用利尿剂减少容量超负荷导致的临床体征和症状，以及控制高血压和其他并发症。MRA是否具有通过减少纤维化来改善患者运动耐力和心脏舒张功能的作用目前正在研究中[]。HFpEF伴AF与HFrEF伴AF的患者具有相似的卒中风险，因此对所有合适的患者都需要抗凝治疗[]。

7.展望

对HF伴AF,/FONT患者的治疗策是有限的，远不能满足临床需要。需在预防、室率控制、最佳的节律控制等方面进行更全面的研究。需要对患者进行危险分层，以对患者进行个体化治疗以提高疗效和安全性，同时许多研究正在解决基因分析是否可以帮助我们制定个性化治疗方案

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