心基础心力衰竭易损期的心率管理
来源：心血管网
心力衰竭（心衰）是当前全球面对的重大难题，尽管近20年来，对收缩性心衰（HFrEF）的药物和器械治疗取得了重大进展，并显著改善了长期预后，但住院心衰患者出院后的再住院率依然居高不下，超过50％的患者在出院后半年内再入院，严重影响患者的生活质量，并带来巨大的医疗负担。如何改善住院心衰患者出院后不良事件是当前心衰管理的重要内容。。医学网转载请注明一、易损期概念医学网转载请注明 年加拿大学者最早提出了住院心衰患者再住院的3阶段理论。对例住院心衰患者的随访发现，30％的再住院发生在出院后的2个月内，50％的再住院发生于心衰死亡前的2个月，在中间的平台期再住院率在明显较低，约15％-20％（见图1）。CHARM研究纳入了例症状性慢性心衰患者，分析了出院后不同时间死亡的危险比，结果表明，出院后第1个月内全因死亡风险是未因心衰住院患者的6倍，出院后第1~3个月的全因死亡风险则为4倍多，该风险随着出院时间的延长而逐渐减低。另一项评价血管加压素受体拮抗剂治疗心衰的近期症状及远期预后的国际多中心前瞻性研究(EVEREST)则观察到，因心衰入院的患者出院后60天内死亡及再住院率分别为27％和42％。OPTIMIZE-HF、EHFS-II等大型注册研究结果也得到一致结果，住院心衰患者出院后3个月是事件发生率发生极高的阶段，死亡率约10％-15％，再住院率约30％。医学网转载请注明医学网转载请注明
医学网转载请注明医学网转载请注明图1住院心衰患者出院后再入院3阶段分布图医学网转载请注明 基于以上数据，Greene在年NatRevCardiol提出了易损期（vulnerablephase）这一概念，是指急性心衰患者出院后早期阶段死亡和再入院高发的这一特殊时期，比较公认的是出院后2-3个月。该阶段的主要病理生理学特点是血流动力学不稳定、心室充盈压升高、心室受损功能降低，从某种程度上来说也是急性心衰患者充血状态纠正不彻底的延续。因此，评估、监测充血状态并持续纠正在易损期的管理中至关重要。医学网转载请注明 美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏学会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)急性心衰指南都强调，在心衰患者出院后的早期阶段应进行积极的管理，除在出院前开始启动心衰治疗的标准药物，还要确定患者的教育计划，并在出院后1至2周内随访。这些指南均 易损期管理的重点在于如何识别高危人群以便密切随访、更积极的干预。EVEREST研究是关于托伐普坦在住院急性心衰患者中短期和长期疗效的研究，同时也是迄今为止最大规模的关于急性心衰住院患者临床特征与预后相关的RCT研究。研究发现与易损期死亡和再住院的相关因素包括老龄、既往心衰住院史、更多的合并症、低血压、低血钠水平、高血肌酐水平、高BNP水平、高血醛固酮水平、出院时ACEI/BB低使用率、出院时快心室率（≥70次/分）。加拿大安大略省的EFFECT-HF研究纳入了位心衰住院患者，发现出院时心率加快（≥70次/分）与患者出院后早期全因死亡率以及再入院率升高密切相关，一项法国的多中心前瞻性观察研究对位心衰患者出院后随访1年，也发现出院时心率增快（≥70次/分）预示患者远期死亡风险升高。这些数据表明心率增快是心衰易损期的重要预后因素.医学网转载请注明 国内外多项注册研究发现住院心衰患者出院时心率控制情况均不佳，美国住院心衰患者OPTIMIZE-HF注册研究中平均出院心率为76bpm，未使用β-受体阻滞剂的人群平均心率80bpm，25％靶剂量β-受体阻滞剂的人群为78bpm，25-49％靶剂量的人群为75bpm，50-99％靶剂量的人群为74bpm，达到靶剂量的人群为72bpm，总计71％的人群出院心室率=70bpm。医院参与的QUALIFY显示，我国住院心衰患者出院时平均心率78.4次/分，高于中欧、东欧地区的78.2次/分和北美、西欧的70.5次/分。这些数据表明心率是当前心衰治疗中重要的可以管理的指标。医学网转载请注明三、心率达标的药物医学网转载请注明 β-受体阻滞剂是控制心率的首选和重要药物，MERIT-HF、CIBIS-Ⅱ及COPERNICUS等研究均证实了β受体阻滞剂可以改善心衰患者的远期预后。一项纳入了23项β受体阻滞剂临床研究的荟萃分析显示，β受体阻滞剂治疗的获益与心率降低相关，而与β受体阻滞剂的剂量及心衰患者的性别、年龄、心衰病因、左心射血分数等无关。这提示心率降低是β-受体阻滞剂发挥作用的重要机制。在临床实践中，β受体阻滞剂应用初期的药理作用是抑制心肌收缩力，初始期效应表现为降低左心室每搏输出量及心输出量。为防止诱发和加重心衰，开始应用时必须从小剂量起始，每间隔2-4周剂量倍增，过早或过快的加量易导致心功能的恶化。易损期的患者因心功能较差，短时间内不能加至较大剂量，患者的心率也因此不能得到满意的控制。QUALIFY显示β-受体阻滞剂的使用率为83％，低于中欧、东欧的86％和北美、西欧的93％，可见在国内患者心率过快的问题尚不能够由β-受体阻滞剂妥善解决。这既与住院心衰患者心功能差、血流动力学不稳定、血压低、不能耐受β-受体阻滞剂而限制了β-受体阻滞剂的使用有关，也与患者刚开始启动β-受体阻滞剂治疗不能马上递增至最大耐受量或靶剂量有关。医学网转载请注明洋地黄类药物地高辛是心衰常用控制心率的另一选择。目前尚没有证据证明地高辛能改善易损期预后的报告，且由于这部分患者心功能差、多合并慢性肾功能不全、电解质紊乱等原因，地高辛的耐受性和毒性作用也是临床需要担心的问题。医学网转载请注明 非二氢砒啶类钙离子拮抗剂是临床上常用于减慢心率的药物，但因有负性肌力作用和血管扩张作用，各国指南目前均禁止用于射血分数降低的心衰的患者。医学网转载请注明 伊伐布雷定是全球首个选择性、特异性窦房结If电流抑制剂，通过降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率，使舒张期去极化速率延迟而减慢心率。因心肌、血管均无If通道，因此临床没有负性肌力作用，也无血管扩张作用，不会恶化心功能，也不会降低血压。理论上，伊伐布雷定可用于因低血压或活动性哮喘而对β-受体阻滞剂不能耐受治疗的患者。SHIFT研究入选了例窦性心率的慢性心衰患者，结果显示在心衰标准治疗基础上联合伊伐布雷定，显著下降心血管死亡或再入院的发生风险18％，并且这一下降趋势在加用伊伐布雷定治疗的3个月后即开始显现，持续至研究结束。对其中心衰住院患者进行亚组分析，结果发现28％的住院患者在出院后3个月内，伊伐布雷定显著降低了出院后1个月（OR0.70,95％CI0.50-1.00,P0.05）、2个月（OR0.75,95％CI0.58-0.98，P=0.03）、3个月（OR0.79,95％CI0.63-0.99,P=0.04）再住院率。对易损期内的69例既往有心肌梗死，慢性心衰（NYHAⅡ-Ⅲ级），LVEF40％，窦性心律HR≥70bpm的心衰患者，Bagriy等比较了伊伐布雷定联合卡维地洛或卡维地洛治疗慢性心衰患者的效果，发现随访5个月时心功能得到改善的患者比例联合治疗组较单药治疗组高61％。表明易损期采用伊伐布雷定控制心率可以显著改善患者的预后。医学网转载请注明 和年欧洲（ESC）心衰诊疗指南、年中国心衰诊疗指南和美国（AHA/ACC）心衰诊疗指南更新均一致推荐伊伐布雷定用于收缩性心衰的心率控制（IIa）。