热点文章刘慧心力衰竭中的心率管理
作者:刘慧(医院)
作为多种心血管疾病的终末阶段，心力衰竭（心衰）的发病率和患病率越来越高。随着冠心病诊疗技术的进步和人口老龄化进程，心衰已经成为目前唯一一种患病率、发病率和死亡率均逐年增长的心血管疾病。虽然心衰治疗较20年前有了突飞猛进的发展，并形成了目前以肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂和β受体阻滞剂抑制神经内分泌激活为主、利尿剂控制液体潴留为辅的标准治疗体系，但心衰患者的预后仍然恶劣，生活质量也严重下降。心衰早期由于其代偿机制通过心率加快可提高心排血量，以维持脏器及代谢需求，交感神经内分泌系统的激活及各种血管活性物质的激活与释放是有益的。但长时间神经内分泌系统过度激活会对心脏产生直接毒性作用，使心肌细胞增厚、凋亡、坏死，促进了心脏的重塑，从而加重心衰的进程。交感神经系统的激活贯穿心血管事件进程，心率增快是交感神经异常激活的直接征象。心率增快可增加心肌耗氧、缩短心肌灌注时间，心肌缺血加重。同时影响心内膜下心肌供血，加重节段性室壁运动障碍，恶化心室功能，病理情况下可能同时伴有复极不均一，导致心律失常。因此病理性心率增快是心血管病死亡率增加的独立危险因素，心率是反应交感激活的窗口，已经成为慢性心衰治疗的新靶点。
经典的Framingham研究中对例男性随访36年的资料表明，随着心率的增快，无论是冠心病死亡率、心血管病死亡率还是全因死亡率的发生都逐渐升高。荟萃分析多项相关的研究，评估患者心率变化与死亡风险之间的关系，结果均显示心力衰竭患者的心率增加，其死亡风险随之增加，心率可作为心血管死亡的预测因子。心率控制在心衰治疗中日渐被重视，近年来已将其视为慢性心衰治疗的新靶标。SHIFT试验结果显示应用伊伐布雷定减慢心率可使心衰患者预后得到改善，它的一些分支研究证明伊伐布雷定还能够改善病人的生活质量，能够降低病人的再住院率，而且可以逆转心肌的重构，对病人是有益的。该研究是迄今第一次用单纯减慢心率的药物伊伐布雷定，对心衰病人进行前瞻性的干预研究。其发表的研究结果表明，在心衰治疗中减慢心率是一个新靶标。
年欧洲心衰指南及中国心力衰竭防治指南均把减慢心率成为慢性心衰治疗的新靶标点。但心率控制的目标是多少？如何控制呢？
心率控制的目标：在＜60次/分时，随着心率的增加，心血管病及心衰风险增大。研究表明，心率每增加10次/分，心血管死亡增加14％。心率控制目标是否也应该向胆固醇一样，越低越好呢？近期的研究显示，静息心率＜70次/分的心衰患者心血管死亡和心衰住院风险增加。根据心率调整在治疗过程中应充分强调：每位患者心率达标剂量即是该患者的最佳剂量，而不强调“目标剂量”，除慢性稳定型心绞痛以外的其他类型的稳定性冠心病患者目前国际指南并未规定明确的目标心率值。量化评价静息心率应结合患者个体具体的临床实际状况、心功能分级等来确定患者最恰当的静息心率控制目标。目前对对于心衰患者，治疗后静息的心率55~60次/分为宜，轻度活动后心率增加幅度应小于20次/分。在治疗幅度方面，平均心率降低8~10次/分时效果较好，当降低＞14次/分时，患者死亡率显著下降。故应尽量应用患者能耐受的最大剂量，降低患者静息心率。
控制心率的方法：
1）综合治疗：慢性心衰患者的综合治疗是降低心率的首选方法。心衰好转心率自然降低。
2）β受体阻滞剂：β受体阻滞剂通过抑制肾上腺素能受体减慢心率、降低心肌收缩力、降低血压、减少心肌耗氧量减少儿茶酚胺对心脏的损害改善左室与血管的重构及其功能。β受体阻滞剂治疗慢性心衰的效果主要靠降低心率来体现。因此，对于慢性心衰患者，在改善临床预后方面，心率下降多少比β受体阻滞剂用量多少可能更重要。β受体阻滞剂在我国慢性心衰患者的应用主要存在两个问题：一是使用率低，二是达标率更低。对心衰患者β受体阻滞剂的规范化使用必须加强。治疗心衰患者，β受体阻滞剂应用须遵循小剂量起始；缓慢速度递增；递增计量的间隔尽量长一些，一般2—4周；起初3个月达到的剂量不宜超过目标量的50％的4项原则，循序渐进，择期达标。既避免该药药理作用即负性肌力作用所致的不良反应，避免心衰加重或恶化，又发挥该药恢复心肌β1受体正常功能并使之上调，从而改善心功能的“生物学效应”。选择药物种类上要优选高度选择性β1受体阻滞剂，美托洛尔和比索洛尔都是具有β1受体高度选择性的β受体阻滞剂，在常规剂量下不会因激活β2受体而产生各种不良反应。老年以及伴慢性阻塞性肺疾病或糖尿病的心衰患者，常被排除于β受体阻滞剂临床适用人群之外，实际上这是一种误解。临床研究表明，虽然这些患者风险较高，但应用β受体阻滞剂不仅同样有效、获益更多，而且长期应用也是安全的。当然，应用过程加强观察和随访十分必要。
3）伊伐布雷定：SHIFT研究是迄今为止规模最大的以事件发生和死亡率为终点的慢性心衰治疗研究之一，旨在评价传统治疗联合伊伐布雷定能否进一步改善心衰患者的预后。伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭（SHIFT）的初步分析结果显示，伊伐布雷定治疗的患者在2年期间心血管死亡主要终点或心衰住院率下降了18％（P＞0.）。
伊伐布雷定是一种选择性窦房结细胞起搏离子流（If）通道阻滞剂，电流特异性抑制剂，通过抑制起搏电流降低窦房结节律，从而减慢心率，有效减少心肌耗氧量，延长心脏舒张期时间，改善冠状动脉灌注与心肌缺血。选择性降低心率而不影响血流动力学和交感神经活性，已成为治疗慢性心衰的有效药物。与传统减慢心率药物如β受体阻滞剂相比，伊伐布雷定单纯减慢心率，对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响，对机体糖脂代谢也无影响。SHIFT研究发现，伊伐布雷定使心率下降10.9次/分，使主要终点事件下降18％，这些临床获益是在合理的β受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂治疗下获得的。研究得出结论β受体阻滞剂联合伊伐布雷定的降心率和改善预后的作用优于先前的β受体阻滞剂单药，提示伊伐布雷定在β受体阻滞剂作用外有额外的降心率作用，可以进一步降低心衰进展的风险。伊伐布雷定适用于β受体阻滞剂禁忌（如气道阻塞、反复低血糖发作、慢性疲劳）或不耐受的患者及用β受体阻滞剂控制不良的患者。但需要注意的是，伊伐布雷定仅适用于窦性心律的患者，它并能不降低房颤患者的心室率。ESC急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南推荐伊伐布雷定适应症：对窦性心律EF＞35％,尽管应用了循证医学证据剂量的β受体阻滞剂（或最大耐受剂量）、ACEI（或ARB）心率仍然》70次/分，并且有持续症状的患者，可以考虑使用以降低心衰住院风险。对窦性心律，且不耐受β受体阻滞剂的患者，可以考虑使用以降低心衰住院的风险。
中国心力衰竭防治指南也将其列为可改善预后的药物，推荐应用单纯减慢心率的药物伊伐布雷定；指出伊伐布雷定：用来降低因心衰再住院率（Ⅱa，B），替代用于不能耐受β受体阻滞剂的患者（Ⅱb，C）。
从询证医学到临床指南均将在心衰患者的心率控制做为靶点，有效长期控制心率做为心衰规范化治疗的步骤，但在控制心率及治疗心衰的药物应用和选择中仍存在许多有待解决和明确的问题，需在临床应用实践中逐步摸索并探讨。